近年來，CAR-T細胞療法在血液瘤領域大放光彩，表現出驚人的效果，但在實體瘤治療中卻舉步維艱。與此同時，T細胞受體基因改造T細胞（TCR-T）療法在部分實體瘤中展現出良好效果，成為一種在癌癥治療中極有潛力的細胞免疫療法。
隨著國內患者增多，TCR-T療法需求迅速增長。根據中國TCR-T療法的潛在需求預測，2021至2025年中國TCR-T療法行業市場規模從387.0億元增長至1041.4億元，年復合增長率達到28.1%。
中國TCR-T療法市場規模預測
T細胞殺傷腫瘤細胞的作用機制
TCR-T技術，即細胞受體（TCR）嵌合型T細胞技術，也叫親和力增強“TCR”技術。它的目的是讓自身的殺手T細胞識別能力更強，因為原本的T細胞對腫瘤相關抗原的識別能力較弱，現在通過基因修改的方式增強識別親和性，從而使T細胞攻擊腫瘤細胞，達到治療腫瘤的效果。其中抗原提呈是其中關鍵環節。幾乎所有細胞表面都表達HLA-I型分子（人類白細胞抗原），當腫瘤細胞某些蛋白發生突變，就會被蛋白酶切割成小片段的肽段，然后在內質網被HLA-I結合，形成多肽-HLA復合物（pHLA），并運至細胞表面。活化的細胞毒性T細胞（CTL）一旦確定該細胞發生變異就會對其進行破壞，由此達到殺傷腫瘤細胞的作用。
T細胞要完全活化成為功能強大的CTL，需要兩種活化信號的協同作用。第一信號為抗原刺激信號，T細胞通過其表面的TCR特異性識別細胞表面提呈著內源肽的pHLA。如此不夠，T細胞必須接受第二共刺激信號，只有某些特定的細胞可以同時具備“提供HLA分子展示”和“提供共刺激信號的能力”，這些細胞被稱為抗原提呈細胞（APC）。如此，由APC表面的共刺激因子與T細胞表面的相應共刺激分子相互作用產生，使T細胞完全活化。
TCR-T療法需要從患者身上獲取T細胞進行改造，讓T細胞表達能夠有效識別腫瘤細胞的TCR，使其能夠靶向特定的癌癥抗原的療法。這種新型的療法可以允許醫生為每個患者的腫瘤和不同類型的T細胞選擇最合適的靶點進行工程改造，使治療個體化。
與靶向癌細胞表面蛋白的嵌合抗原受體（CAR）修飾的T細胞不同，TCR-T細胞療法能夠通過識別與細胞表面免疫相關蛋白結合的蛋白片段，靶向通常在細胞內發現的蛋白。而找到理想的靶抗原是這一技術起效的關鍵。
T細胞活化示意圖
完全活化的T細胞在多種細胞因子（IL2、IL6、IL12、INF-γ等）的作用下增殖、分化、依賴或不依賴Th（由CD4 T細胞分化得到的輔助T細胞），初始CD8 T細胞分化為細胞毒性T細胞（CTL）。CTL可通過釋放穿孔素和顆粒酶等誘導腫瘤細胞凋亡。除了在CTL激活中起輔助作用外，Th可以通過釋放細胞因子激活巨噬細胞等殺傷腫瘤細胞。
TCR-T療法技術介紹
TCR療法中主要包括TCR蛋白藥物和TCR-T細胞療法。
TCR蛋白藥技術：TCR蛋白藥是一種新型雙特異性T細胞銜接器，由工程化改造的TCR和抗CD3的scFV組成，改造后的TCR具備更高的親和力（通常為pM級別），可高效地特異性識別并結合腫瘤細胞表面pHLA，抗CD3的scFv通過與CD3相互作用招募T細胞至腫瘤細胞周圍，并激活T細胞發揮殺傷作用。
TCR蛋白藥物作用機制
目前，已經有1款靶向gp100（在黑色素細胞中低表達，黑色素瘤細胞中高表達）的TCR蛋白藥物成功獲得FDA批準。這款治療藥物是FDA批準的第一個用于治療不可切除或轉移性葡萄膜黑色素瘤的療法，也是FDA批準的第一個T細胞受體（TCR）治療藥物。
TCR-T細胞治療技術：TCR-T細胞治療是將篩選（或進一步親和力優化）得到的能夠特異性識別并結合pHLA的TCR，通過轉基因的方式整合到患者自體T細胞中，使其能夠被T細胞高表達，并將這些表達了TCR的T細胞（TCR-T）體外培養擴增之后回輸至患者體內，這樣當腫瘤表面提呈的pHLA活化了TCR-T后，就能極大地增強了患者對腫瘤組織的靶向殺傷能力。在TCR-T細胞治療中，多項研究進入臨床II期，其中進展最快的靶點主要是MAGR-A、NY-ESO-1、HPV E6/7等。
TCR-T細胞治療流程圖
TCR療法的技術特點：
目前，TCR療法在TCR在技術中既存在優勢又存在一定的局限性，TCR療法的技術優勢主要體現靶點范圍廣、滲透性好以及副作用少。TCR在局限性方面主要體現在HLA受限，并且仍舊存在免疫逃逸、免疫抑制問題。
與TCR-T細胞療法對比，TCR蛋白藥的成本更低、可及性更好，可推廣至更多的適應癥和一線治療。相比TCR蛋白藥，TCR-T細胞治療可誘發表位擴展效應，TCR-T回輸治療后可激活患者體內T細胞對其他腫瘤抗原表位的識別，一定程度上防止腫瘤免疫逃逸。
TCR療法具有高壁壘：
技術壁壘高：TCR靶點的選擇、親和力和優化都是比較困難的，另外TCR-T對回輸數量的要求也更大。
腫瘤易逃逸：TCR-T的活化依賴MHC-I類分子將腫瘤抗原呈遞給TCR-T，需要共刺激信號燈，細胞活化過程比CAR-T困難，腫瘤細胞易逃逸其殺傷。
使用人群存在局限：由于人群中MHC的多樣性，而TCR-T對腫瘤細胞的靶向殺傷需要MHC分子，因此TCR-T療法無法像CAR-T療法一樣研發出通用型TCR-T，這點限制了TCR-T的使用。
小結：
目前，盡管TCR-T療法在臨床前或臨床前研究中展現出巨大潛力，但依舊存在諸多挑戰，相信在未來TCR-T必將展現出獨有魅力，給腫瘤患者帶來希望。
官方微信
掃描二維碼